O personagem principal é o Dr. Gregory House, interpretado pelo actor inglês, Hugh Laurie. House (uma espécie de Sherlock Holmes da medicina) é um infectologista e nefrologista que se destaca não só pela capacidade de elaborar excelentes diagnósticos diferenciais, como também pelo seu mau-humor, cepticismo e pelo seu distanciamento dos pacientes, comportamento anti-social (misantropia), já que ele considera completamente desnecessário interagir com eles.